Endokannabinoidijärjestelmä

Olemme ehkä kaikki joskus miettineet, että mikä on se voima joka pitää kehoa tasapainossa? Mikä säätelee ruokahalua, lievittää kivun tunnetta ja vaikuttaa siinä missä heräämme ja nukahdamme? Tiedämme valtavasti kehon toiminnasta ja syy-seuraussuhteista, mutta siitä sisäisestä mekanismista, jonka varassa niin moni asia kehossamme toimii, tiedetään yleisesti hyvin vähän jos ollenkaan. Tutkimukset kannabinoideista johdattivat tutkijat monimutkaisen järjestelmän äärelle, joka on upea hienovarainen systeemi nimeltään endokannabinoidijärjestelmä.

Mikä on endokannabinoidijärjestelmä?

Endokannabinoidijärjestelmän voisi ajatella olevan kehon yleissäädin. Se vaikuttaa kaiken taustalla saattaen kehon eri toimintoja kohti tasapainoa. Endokannabinoidijärjestelmä huolehtii mm. immuunipuolustuksen, uni-valverytmin, oppimisen, kivun tuntemuksen, ruokahalun ja  muistamisen tasapainosta ja toiminnasta (1).

Kannabistutkimusta (Cannabis Sativa L.) on tehty pitkään. Sen vaikutus ihmisiin on kiinnostanut tutkijoita eri puolilla maailmaa, ja kannabiksen toimintamekanismia on tutkittu ja pohdittu laajasti jo vuosikymmenien ajan. Kuitenkin vasta reilun 30 vuoden aikana on päästy syvällisemmin jyvälle siitä, mikä endokannabinoidijärjestelmä on ja että meiltä, kuten lähes kaikilta eliökunnan lajeilta, ylipäätään sellainen löytyy. Vuonna 1988 kannabis tutkimuksissa oltiin päästy siihen pisteeseen, että rotan aivoista löydettiin ensimmäinen kannabinoidireseptori (2). Muutamaa vuotta myöhemmin, vuonna 1990, muuan Lisa Matsuda kollegoineen kartoitti DNA-sekvenssin joka koodaa kannabinoidireseptoria aivoissa (3). He onnistuivat myös sekä eristämään, että kloonaamaan kyseisen koodin. Matsuda todisti hiirien avulla tehdyssä kokeessa, että kannabinoidi THC aktivoi kannabinoidireseptoreita aivoissa ja tästä alkoi tutkimusmatka tämän hienovaraisen sisäisen systeemin saloihin.

Endokannabinoidijärjestelmä on sisäinen itsesäätelyjärjestelmä, joka on jollain tapaa osallinen lähes kaikkiin kehomme toimintoihin (1). Se on lipidipohjainen välittäjäainejärjestelmä joka koostuu kolmesta osasta. Endokannabinoideista, kannabinoidireseptoreista ja hermoston toimintaa ohjaavista rasvahappojohdannaisista (2,3,4,6).

Endokannabinoidit ja kannabinoidit

Endokannabinoidit ovat sisäsyntyisiä kannabinoideja, jotka sitoutuvat pääasiassa solukalvoilla oleviin kannabinoidireseptoreihin, mutta myös muihin kehon reseptoreihin kuten esimerkiksi serotoniinireseptoriin. Ne valmistuvat ja vapautuvat postsynaptisista soluista ja kulkevat taaksepäin synapsin yli, kiinnittyen hermosolujen pinnoille reseptoreihin. (2, 7) Kannabinoidit toimivat endokannabinoidijärjestelmän viestimolekyyleinä. Endokannabinoideista tunnetuimmat ja tutkituimmat ovat nimeltään anandamidi (arakidonyylietanoliamidi) ja 2-AG (arakidonyyliglyseroli). Näitä kahta keho tuottaa itse, mutta reseptoreihin vaikuttavat myös kasveissa esiintyvät fytokannabinoidit ja lääketieteen valmistamat synteettiset kannabinoidit. (1,3,4) Kannabinoidit ovat neuromodulaattoreita ja niiden toiminta on tiukasti säännelty prosessi. Muihin neuromodulaattoreihin verraten, kannabinoidit eivät varastoidu, eikä keho valmista niitä etukäteen varastoon valmiiksi. Kannabinoidien esiasteita esiintyy solukalvoilla ja ne pilkotaan entsyymien avulla silloin, kun niitä tarvitaan. (2, 5)

Tutkituimmat kaksi endokannabinoidia ovat siis anandamidi eli arakidonyylietanoliamidi ja 2-AG eli arakidonyyliglyseroli. Näiden kahden synapsi eli hermoliitos on hieman toisistaan poikkeava. Endokannabinoidit valmistuvat rasvahapoista, pääasiassa arakidonihaposta. Endokannabinoidi anandamidia kutsutaan myös onnellisuusmolekyyliksi sen aiheuttaman onnellisuuden tunteen vuoksi. Sana anandamidi tulee sanskritin kielestä ja tarkoittaa ”bliss” autuus. Se löydettiin vuonna 1990 ja se rakentuu solukalvolla arakidonihaposta johon etanoliamidi on liittynyt amidisidoksella. 2-AG on muuten samanlainen, mutta siinä etanoliamidi on korvattu glyserolilla. Se syntyy arakidonihappoa sisältävän glyserolifosfolipidin hajotessa. (8) Muita tunnettuja endokannabinoideja ovat mm. virodhamiini, noladiinieetteri ja N-arakidonyylidopamiini (1, 8).

Fytokannabinoidit ovat kasveissa esiintyviä kannabinoideja, joita on runsaasti mm. hampussa ja humalassa. Hampussa niitä on suurimmalla kirjolla, tähän mennessä löydetyllä yli 100 eri kannabinoidilla. Hampusta löydettiin ensimmäinen kannabinoidi, nimeltään delta-9-tetrahydrokannabinoli (THC), vuonna 1964 tohtori Raphael Mechoulamin toimesta (2,6). Hän löysi myös toisen hyvin tunnetun kannabinoidin, kannabidiolin, CBD:n. Vaikka jo tämä oli suuri mullistus, vasta vuonna 1990 Matsuda kollegoineen onnistui tutkimuksissaan todentamaan, että THC vastaa aivojen kannabinoidireseptoriin. Muita tunnettuja fytokannabinoideja ovat mm. kannabinodioli (CBND) ja kannabinoli (CBN). Fytokannabinoidit toimivat kehossamme lähes identtisesti endokannabinoidien tavoin. Erilaisia fytokannabinoidivalmisteita on saatavilla aina CBD-öljystä raakahamppumehujauheisiin.

Lääketeollisuus valmistaa synteettisiä kannabinoidivalmisteita omiin tarpeisiinsa. Synteettisillä valmisteilla on tehty tutkimuksia mm. posttraumaattisen stressihäiriön aiheuttamiin painajaisiin ym. oireisiin liittyen (13). On esitetty, että synteettisellä kannabinoideilla voi kuitenkin olla arvaamattomia vaikutuksia, sillä yksittäisen synteettisen kannabinoidin toimintaa ei voi varmaksi ennustaa. Sen vuoksi niiden käyttämistä tulee harkita tilannekohtaisesti. Synteettisiä kannabinoidivalmisteita on Suomessa saatavilla hyvin vähän, mutta yleisesti tunnettuja ovat mm. Sativex ja Epidyolex (11)

Kannabinoidireseptorit

Tunnettuja kannabinoidireseptoreja on kaksi, CB1 ja CB2. Ne ovat vain 44% identtisiä toisiinsa verraten (12), mutta yhteistä on se että molemmat reseptorit ovat 7-kertaisesti solukalvon lävistäviä, G-proteiinikytkentäsiä molekyylejä, jotka sijaitsevat solukalvolla (4). G-proteiinikytkennän johdosta ne kykenevät vaikuttamaan tuleviin signaaleihin suoraan ja sen ansiosta ovat ikäänkuin ”ohitus”-signaaleja muihin soluihin nähden. Muilla soluilla on omia signaalinmuokkaajia, jotka voivat tehdä tarvittaessa omia ratkaisujaan, siksi G-proteiinikytkentäiset solut ajavat useimmiten niiden ohi. (5) Kannabinoidireseptoreita esiintyy erilaisilla soluilla kaikkialla kehossa. Ne sijaitsevat solukalvon molemmin puolin ja näin ollen voivat aktivoida, sulkea ja avata solukalvoa ja muokata solun toimintaa. Tutkija E. Russon mukaan kannabinoidireseptorit voisi ajatella ikään kuin lukkoina, jonka sopiva kemikaali vahvistaa avaimen tavoin (1).

CB1-reseptori löydettiin ensin ja se on tavattu lähes kaikilla lajeilla rapua lukuunottamatta (8). Sitä koodaa CNR1 niminen geeni ja ihmisellä se koostuu 472 aminohaposta (2,12). Se esiintyy pääasiassa aivoissa keskushermoston alueella, mutta niitä on havaittu pieniä määriä myös muualla kehossa kuten sydämessä, keuhkoissa, luuytimessä ja lisääntymiselimissä sekä naisilla että miehillä (1,4,6,8). Ääreishermostossa CB1-reseptori mm. sävyttävää lihaksia ja hallitsee kivun sekä kutinan tunnetta, vaikuttaa näläntunteeseen, muistamiseen ja oppimiseen, vaikuttaa tunnereaktioihin ja tukee kehon toiminnallisia päätöksiä (6,7,8). CB1-reseptorilla on roolinsa myös suoliston toiminnassa, jossa se säätelee mm. työntövoimaa ja eritystä. On havaittu, että CB1-reseptoria esiintyy runsaasti solujen kasvuvaiheessa ja hallitsemattoman solujen kasvun (syöpä) aikaan, tukien tapahtumaa oikeaan suuntaan. (4,7,8)

Immuuninpuolustuksesta vastaava CB2-reseptori esiintyy runsaimmin siitä vastaavien elinten soluissa kuten haimassa ja kateenkorvassa. Niitä on havaittu toiminnallisesti merkittäviä määriä myös mm. verisuonten lihaksista, kasvaimista, luista ja aivoista. Se vastaa elimistön tulehdusvasteen säätelystä ja sitä tuottaa geeni CNR2. CB2-reseptoreita on vain nisäkkäillä ja sen aminohappojärjestelmä on eri eläinlajeilla erilainen. Ihmisellä se koostuu 360:stä aminohaposta (8,12).

Kannabinoidit vastaat myös muihin reseptoreihin elimistössämme, kuten esimerkiksi TRPV1 ja GPR18 ja GPR55 resptoreihin (2,12). GPR55-reseptoria on viime aikoina tutkittu enemmän ja on arveltu että se saattaisi olla kolmas varsinainen kannabinoidireseptori, mahdollisesti siis nimeltään CB3-reseptori. Sen vahvistamiseksi tarvitaan vielä lisätutkimuksia (9).

Rasvahappojohdannaiset

Tietyt rasvahappojohdannaiset ovat osa endokannabinoidijärejestelmää, ja niiden rooli on hajottaa kannabinoidit heti käytön jälkeen. Kaksi pääentsyymiä jotka hajottavat endokannabinoideja ovat rasva-amidihappohydrolaasi (FAAH) ja monoasyyliglyserolilipaasi (MAGL). Tiedetään, että FAAH hajottaa ensisijaisesti anandamidia ja MAGL puolestaan 2-AG:tä.

Miten endokannabinoidijärjestelmä toimii?

Endokannabinoidijärjestelmän rooli meidän jokapäiväisessä elämässämme on kiistaton. Koko kehon kattavana reseptoriverkkona ja sisäsyntyisten kannabinoidien ansiosta, on se kenties peruspilari homeostaasia, eli kehon tasapainoa ajatellen. Homeostaasilla tarkoitetaan sitä tilaa, jossa kehon toiminnot toimivat oikein ja sulassa synkroniassa keskenään.

Vuonna 1998 Professori Di Marzo kiteytti endokannabinoidijärjestelmän toiminnan seuraavasti: ”Relax, eat, sleep, forget and protect” eli ”Rentoudu, syö, nuku, unohda ja suojaa” (1). Järjestelmä tarkkailee solujen tapahtumia, valmistaa tarvittaessa endokannabinoideja solukalvolla ja reseptorien avulla säätelee soluja tilanteen mukaisesti kohti optimaalia. Endokannabinoidit ja kannabinoidit tarttuvat solukalvojen pinnalla oleviin kannabinoidireseptoreihin ja muovaavat solun toimintaa sijainnin ja tarpeen mukaan. Lopuksi kannabinoidit palavat solun sisällä rasvahappojohdannaisten toimesta.

Endokannabinoidijärjestelmä on laaja kokonaisuus, mutta toimii spesifisti säädellen sen elimen toimintaa josta käsin asiaa tarkastellaan. Endokannabinoidijärjestelmä tasaa kehon toimintoja pyrkien saattamaan kaiken tasapainoon. Hermostoa kuormittavissa, akuuteissa (aivovamma, epilepsiakohtaus jne.) tai kroonisissa (parkinsonin tauti, alzheimerin tauti jne.) tilanteissa se vaikuttaa hermostoa suojaavasti (2). Onnettomuuden sattuessa se alkaa tasaamaan solujen toimintaa, jotta paraneminen alkaa ja kivun tunne lievenee (12), se estää hermoja toimimasta ja tarkkailee tulehdusreaktiota kun saat haavan (6).  Endokannabinodijärjestelmä säätelee ruokahalua; endokannabinoidien on havaittu olevan enimmillään juuri ennen ruokailua (8). Suolistossa se kenties vastaa mm. massan liikuttamisesta (8) ja heräät luultavasti valoisan tullen anandamidin vapautuessa selkäytimeesi (cbd ja unettomuus).

Endokannabinoidijärjestelmä toimii soluviestinnässä palauttajana, eli se antaa soluille signaalin kun tehtävä on suoritettu. Kaikkien solujen ja sitä kautta koko ihmiskehon jatkuva tavoite on toimia täydellisesti. Endokannabinoidijärjestelmä pitää takaporttina huolen että kaikki toimii kuten pitää.

Endokannabinoidijärjestelmä ja hyvinvointi

Kokonaisvaltainen hyvinvointi koostuu monesta eri osa-alueesta ja on jo itsessään hyvin laaja aihe pohdittavaksi. Endokannabinoidijärjestelmä vaikuttaa moneen perusterveyden elementtiin kuten  immuunijärjestelmään, syömiseen, nukkumiseen ja kipukokemukseen. Tasapainossa oleva endokannabinoidijärjestelmä mahdollistaa mukavaa elämää vailla kipuja, mielenterveysongelmia, suolisto-ongelmia jne., mutta tutkimusten mukaan kannabinoidien puutos tai epätasapaino endokannabinoidijärjestelmässä aiheuttaa haasteita nimenomaan kehon perustoimintoihin liittyen kuten mm. suolisto-ongelmiin, insuliiniresistenssiin, hermostosairauksiin ja kehon tulehdusreaktion ylläpitoon (1,9).

On esitetty, että kaikkien kroonisten sairauksien taustalla olisi epätasapaino tai häiriötila endokannabinoidijärjestelmässä. 2016 julkaistussa artikkelissa E. Russo on ehdottanut tälle nimeä ”clinical endocannabinoid defency” eli kliininen endokannabinoidien puutos. Jos kehon monimutkaisen systeemin palautusjärjestelmä ei toimi tarkoituksenmukaisesti, solut tekevät joko liikaa tai liian vähän. Seurauksena on erilaisia häiriöitä kehon perustoiminnoissa kuten ruuansulatuselimistössä ja ruokahalussa, kivun tuntemuksessa, unen laadussa ja immuunivasteessa. On osoitettu että endokannabinoidijärjestelmän epätasapaino näkyy ainakin migreenin, IBS:n ja fibromyalgian kohdalla, mutta se hyvin todennäköisesti on myös muiden kroonisten vaivojen taustalla. (9,10,12)

Immuuni- ja endokannabinoidijärjestelmä

Erityisesti CB2-reseptoreita on havaittu niissä elimissä, jotka kehossamme vastaavat immuunijärjestelmästä. Immuunijärjestelmäksi kutsuttu kehon suoja- ja puolustusjärjestelmien kokonaisuus suojaa meitä sekä ulkoa päin tulevilta bakteereilta, että myös taistelee jo kehoomme päässeitä, tai siellä syntyviä taudinaiheuttajia vastaan.

Endokannabinoidijärjestelmän osallisuus immuunijärjestelmän toiminnassa voisi olla endokannabinoidien biosynteesi makrofageissa eli elimistönsyöjäsoluissa, ja leukosyyteissä joilla on tärkeä rooli erilaisten tulehdusten torjunnassa. On osoitettu että endokannabinoidit toimivat immuunijärjestelmässä kulloisenkin tilanteen mukaan joko stimuloivana tai estävänä, säädellen järjestelmän toimintaa ohjailevia soluja. (14)

Uni ja endokannabinoidijärjestelmä

Yksi tärkeimmistä terveen elämän tekijöistä on laadukas uni. Jos saamme herätä luonnollisesti, ilman herätyskelloa tai naapurista kantautuvaa kukonlaulua, meidän heräämiseen vaikuttaa mitä todennäköisimmin endokannabinoidijärjestelmä. Aivoissa, unensäätelyn alueella on havaittu olevan kannabinoidireseptoreita ja järjestelmä on mitä ilmeisimmin vastuussa uni-valvesyklin vakaudesta. Säätelyssä merkittävässä roolissa on kenties endokannabinoidi anandamidi, jota on havaittu rotilla tehdyissä tutkimuksissa kehittyvän pimeään aikaan ja vapautuvan sitten valoisaan aikaan. Myös lihaksissa olevien hermosolujen on todettu noudattavan vuorokausirytmiä.

Hyviä tuloksia on saatu mm. unettomuutta, traumaperäisiä stressihäiriöitä ja niihin liittyviä painajaisia, sekä kipupotilaiden unenlaadun parantamiseen kannabinoideilla liittyvistä tutkimuksista. Endokannabinoidijärjestelmän tasapaino on tärkeä hyvien unien takaamiseksi! (cbd-öljy ja unettomuus)

Kipu ja endokannabinoidijärjestelmä

Kannabinoidien teho kivun hallinnassa perustuu presynaptisen hermosolun vaimentamiseen (4). Tutkimukset ja ihmisten käyttökokemukset osoittavat että kannabinoideilla olisi vaikutusta ainakin mm. migreeniin ja päänsärkyyn, sekä syöpään ja MS-tautiin liittyvien kipujen hoidossa. Niiden on osoitettu olevan tehokkaita myös kroonisen hermostoperäisen kivun ja tulehdusperäisen kivun hoidossa. (2, 8, 9) Haasteena on sekä käytössä olevien että tutkimuksissa käytettävien synteettisten kannabinoidien vaikutuksen epävarmuus; kukaan ei voi ennalta tietää miten juuri kyseessä oleva kannabinoidi vaikuttaa potilaaseen ja oikean annostuksen löytäminen voi kestää pitkään. Lääkekannabiksella on myös omat haasteensa, sitä voi käyttää monella tapaa aina höyrystämisestä suun kautta nautittavaksi, mutta sivuvaikutuksia raportoidaan jonkin verran (10). Nykyään markkinoilla olevat CBD-valmisteet kuten CBD-öljy ja suomessakin laillinen CBD-pitoinen hamppu ovat osoittaneet hyviä tuloksia kipupotilaiden kivun hoidossa. Joskin sillä vaikuttanee olevan enemmän rentouttavat ja kipua rauhoittavat vaikutukset, sekä unen laadun parantamiseen ja mielialan kohentamiseen liittyvät vaikutukset kuin suoranaisesti kipua lievittävät, tai sitä kokonaan poistavat vaikutukset.

Voiko endokannabinoidijärjestelmään vaikuttaa itse?

Kannabista on käytetty ravintona ja lääkkeenä vuosituhansien ajan. Ulkoisesti nautittavat, kasveista saatavat tai synteettiset, eksokannabinoidit korjaavat tarvittaessa kehon omaa endokannabinoiditasoa. Lääketeollisuus on kiinnostunut synteettisistä kannabinoidivalmisteista, vaikka tuskin mikään voittanee suoraan kasveista saatavia fytokannabinoideja. Kasvinosat ja erilaiset hamppuvalmisteet pitävät sisällään myös muita hyödyllisiä keholle elintärkeitä aineita kuten flavonoideja, terpeenejä ja kivennäis- ja hivenaineita.

Endokannabinoidijärjestelmää voi tukea nauttimalla laadukkaita kannabinoidivalmisteita, huolehtimalla ylipäätään kehon hyvinvoinnista mm. liikkuen, kirkkailla ajatuksilla jne. ja nauttimalla ravintoa joka sisältää kannabinoideja, terpeenejä, arakidonihappoa ja linolihappoa. Kannabinoideja on selkeästi eniten hampussa, mutta on jonkin verran myös muissa kasveissa, esimerkiksi kaakaossa, tryffelissä ja mustapippurissa..  Arakinodihappoa on lähes kaikissa eläinkunnan tuotteissa. Linolihappo on ihmiselle välttämätön rasvahappo ja sitä on runsaasti esimerkiksi auringonkukkaöljyssä ja hampunsiemenissä. Hampunsiemenöljyssä on kaikki keholle välttämättömät aminohapot, sekä rasvahapot sopivassa suhteessa.

Endokannabinoidijärjestelmään voi vaikuttaa myös negatiivisesti. Huonot elintavat jotka mm. heikentävät solujen toimintaa, tukkivat verisuonia, keräävät kuonaa suolistoon yms. estävät samalla endokannabinoidijärjestelmää toimimasta täydessä potentiaalissaan. Järjestelmän toiminta on hienovarainen kokonaisuus jonka toiminta lopulta kohdistuu pääasiassa solukalvon pinnalle. Jotta tuo toiminta solukalvolla olisi mutkatonta ja sujuvaa, olisi tärkeää että ihminen voisi hyvin kaikkinensa solutasolta alkaen.  Eläinkokeissa on havaittu myös että esimerkiksi alkoholin käyttö vähentää kannabinoidireseptoreiden herkkyyttä ja  välittäjäaineen vaikutusta (11).

Loppukommentti

Endokannabinoidijärjestelmä on huikea monimutkainen kokonaisuus, jonka toiminnan kokonaisvaltainen ymmärtäminen laajentaa tulevaisuudessa käsitystämme terveydestä ja sen ylläpitämisestä vielä paljon. On kiehtovaa, että meillä kaikilla on sisäänrakennettu uniikki systeemi, joka tekee joka hetki aivan kaikkensa, jotta me voisimme elää hyvää, tasapainoista elämää. Systeemin ollessa tasapainossa, se vain tarkkailee sivusta kehon toimintaa, mutta tilaneen sitä vaatiessa se käy toimeen ja alkaa korjaamaan tilannetta tarvittavaan suuntaan!

Lähteet

  1. E. Russo. 2015. Introduction to the endocannabinoid system. https://www.phytecs.com/wp-content/uploads/2015/02/Russo-Introduction-to-the-Endocannabinoid-System-corr-January-2015.pdf. Viitattu 3.6.2021
  2. R. Huttunen. 2016. Kipu ja endokannabinoidijärjestelmä. http://jultika.oulu.fi/files/nbnfioulu-201702101163.pdf. Viitattu 3.6.2021
  3. M. Moore. 2018. How the endocannabinoid system was discovered. https://www.labroots.com/trending/cannabis-sciences/8456/endocannabinoid-system-discovered. Viitattu 3.6.2021
  4. U-M Jokipii. 2010. Endokannabinoidit. https://jyx.jyu.fi/bitstream/handle/123456789/37306/1/URN%3ANBN%3Afi%3Ajyu-201202021119.pdf. Viitattu 3.6.2021
  5. K. Mackie. 2008. Cannabinoid receptors : Where they are and what they do. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2826.2008.01671.x. Viitattu 3.6.2021
  6. C.A. Sallaberry ja L. Astern. 2018. The endocannabinoidsystem, our universal regulator. https://www.jyi.org/2018-june/2018/6/1/the-endocannabinoid-system-our-universal-regulator. Viitattu 3.6.2021
  7. B. Alger. 2018. Getting high on the cannabinoidsystem. HTTPS://WWW.NCBI.NLM.NIH.GOV/PMC/ARTICLES/PMC3997295/
  8. M.J. Savolainen, T. Huusko, A-M. Keränen, S. Lindeman, A. Reponen, H. Koponen. 2004. Endokannabinoidit ; monivaikutteinen välittäjäainejärjestelmä mielihyvän ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä. https://www.duodecimlehti.fi/duo94345. Viitattu 3.6.2021
  9. L. Hui-Chen ja K. Mackie. 2015.  An introduction to the endogenous cannabinoidsystem. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789136/. Viitattu 3.6.2021.
  10. E. Russo. 2016. Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5576607/. Viitattu 3.6.2021
  11.  A. Hupli ja M. Vihervaara. 2021. Lääkekannabis. ISBN 9789527337578. S. 58
  12.  P- Pacher ja G. . 2013. Modulating the endocannabinoid system in human health and disease : successes and failures.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3684164/. Viitattu 3.6.2021.
  13. L. Orsolini, S. Chiappini, U. Volpe, D. De Berardis, R. Latini, G. Duccio Papanti and J.M. Corkery. 2019. Use of medicinal cannabis and synthetic cannabinoids in post traumatic stress disorder (PTSD) : a systematic rewiw. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6780141/. Viitattu 3.6.2021

14. R. Pandey, K. Moushaw, M. Nacarkatti ja P. Nacarkatti. 2019. Endocannabinoids and immune regulation. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3044336/. Viitattu 3.6.2021